癌症患者化疗期间最怕的不良反应是什么？恶心呕吐腹泻？这些不良反应确实会让患者很难受，但一般不会有致命危险。相比之下，另一类常见不良反应要危险的多，那就是骨髓抑制。

      经常关注咚咚的朋友可能会注意到，在治疗癌症的临床试验中，骨髓抑制相关的中性粒细胞减少、淋巴细胞减少等不良反应，经常能包揽常见不良反应的头几名，其中又以中性粒细胞减少最为常见。这些骨髓抑制相关的不良反应，也是造成患者减少治疗剂量甚至停药的主要原因，严重影响患者的临床治疗和长期生存^[1]。

      中性粒细胞和淋巴细胞都属于白细胞，是构成人体免疫细胞的重要组成部分，特别是中性粒细胞是应对感染的“快速反应部队”。中性粒细胞数量减少后，会导致免疫功能下降，易引起发热性中性粒细胞减少（FN），若不及时处理，会出现严重感染从而延误治疗。事实上，在上世纪70年代前后，即便已经有了抗生素，感染依然是癌症患者需要面对的最主要的生命威胁之一^[2]。可以说，当时的癌症患者最需要的就是一种应对白细胞减少的药物。

      升白针的前世今生

      上世纪60年代，美国和澳大利亚的两组科学家在尝试体外培养白细胞时，意外发现了一类能促进白细胞集落形成的未知因子。这些未知因子后来被命名为集落刺激因子，其中也包括升白针中的主要成分——粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

      生理条件下，G-CSF主要由内皮细胞、纤维母细胞和巨噬细胞产生，作用于造血细胞，不但能促进中性粒细胞的生成，诱导中性粒细胞成熟，还能刺激骨髓中的中性粒细胞释放到外周血中。对于外周血中的成熟中性粒细胞，G-CSF也有增强其抗感染能力的作用。

G-CSF的发展史

      G-CSF的这些特性正好适用于正在接受化疗的癌症患者，帮助患者提升中性粒细胞数量，降低感染风险。1991年2月，首种升白针，非格司亭获FDA批准上市，使得很多化疗患者得以继续接受治疗，被《财富》杂志评为当年的年度产品^[3]。时至今日，G-CSF及其衍生物依然是最广泛应用的升白药物^[4]。

      随后，为解决非格司亭半衰期短、需要每日注射的问题，第二代长效升白针即聚乙二醇化的G-CSF (PEG-rhG-CSF)——培非格司亭问世，一个化疗周期只需注射一次，提高了用药便利性，但部分患者在使用PEG-rhG-CSF后可能会出现过敏反应，疗效欠佳。随着医药技术的进步，科学家们又探索研发了第三代新型长效升白针——艾贝格司亭α。

      升白针的临床应用，一方面帮助癌症患者减少了感染的发生，另一方面也让癌症患者能耐受更大剂量的化疗，获得更好的疗效。

      升白针怎么用？怎么选？

      根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）》推荐^[5]，升白针的应用可以分为一级预防、二级预防和治疗性应用。

      一级预防：指在首次接受化疗时预防性使用升白针，主要针对接受高FN风险化疗方案的患者，以及接受FN中危化疗方案并有额外风险因素的患者。另外，如果患者需要接受根治性化疗或术后辅助化疗，为避免因FN减少化疗药物剂量而影响疗效，也应考虑预防性应用升白针。

预防中性粒细胞减少症发生的一级预防路径

      二级预防：指在后续化疗周期中，根据既往化疗后ＦＮ或剂量限制性中性粒细胞减少症的发生情况，预防性应用G-CSF。在上一次化疗中发生FN的患者，在下次化疗时再次发生FN的风险高达50%～60%，而预防性使用升白针大约可降低50%再发生FN的风险，并能帮助患者从上一次化疗导致的FN中康复。

预防中性粒细胞减少症发生的二级预防路径

      通常来说，无论是一级预防还是二级预防，长效升白针都有不弱于或者优于短效升白针的疗效，且应用更加方便。在一般的二周或三周化疗方案中，长效升白针都更具优势。但由于长效升白针注射时要与下一次化疗间隔12天以上，在接受单周化疗方案时还应使用短效升白针。

      治疗性应用：指的是对已经出现中性粒细胞减少的患者，使用升白针进行治疗。目前，只推荐曾预防性使用短效升白针的患者和伴有感染风险的患者在发生中性粒细胞减少后使用升白针治疗。由于长效升白针的作用时间较长，预防性应用长效升白针的患者一般不建议额外给予升白治疗，但如果在监测中发现中性粒细胞计数<0.5×10^⁹/L，且持续时间≥３天，考虑使用升白针进行补救治疗。 

      另辟蹊径的国产长效升白针

      一代短效升白针作用时间短，需频繁注射，使用不便。而二代长效升白针虽然通过聚乙二醇化延长了药物作用时间，但引入的聚乙二醇分子会影响G-CSF和受体结合，而且容易造成过敏反应。面对这种局面，我国自主研发了第三代的新型长效升白针——艾贝格司亭α。

      艾贝格司亭α去除了二代升白针常用的聚乙二醇包裹，采用Fc融合技术延长G-CSF的血浆半衰期，不影响G-CSF部分的生物活性。在体外试验中，艾贝格司亭α表现出了比培非格司亭更强的生物活性。在大鼠模型中，艾贝格司亭α也能比培非格司亭更有效地提升中性粒细胞。

      而且，不同于大部分一代、二代升白针使用的大肠杆菌表达体系，艾贝格司亭α采用了成本更高的哺乳动物细胞进行生产，产物与人体天然的G-CSF更为接近，活性更好，也进一步降低了发生过敏反应的风险。

      目前，艾贝格司亭α的多项III期临床研究已经完成，主要终点非劣效于非格司亭和培非格司亭。艾贝格司亭α也已提交了在国内和美国的上市申请，预计很快能够为国内的患者带来新的选择。

      参考文献：

1. Balducci L. Myelosuppression and its consequences in elderly patients with cancer[J]. Oncology (Williston Park, NY), 2003, 17(11 Suppl 11): 27-32.

2. Bodey G P. Infections in cancer patients[J]. Cancer Treatment Reviews, 1975, 2(2): 89-128.

3. https://www.amgen.com/about/amgen-history##

4. 莫红楠,石远凯,孙燕.重组人粒细胞集落刺激因子在肿瘤化疗中应用20年回顾[J].中国新药杂志,2013,22(17):2027-2032.

5. 秦叔逵,马军.中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(07):638-648.